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Em tempos de grandes desafios é necessário decidir na incerteza

“É inútil dizer estamos a fazer o possível. Precisamos de fazer o que é necessário.” Winston Churchill

Desde o primeiro trimestre de 2020, ocorreram em Portugal cerca de 770.000 casos de CoVID-19, causando mais de 14.000 mortes (1). Em 2021, verificaram-se, até à presente data, em média, 191 óbitos diários devidos a esta doença (1).

Contabilizando o número de casos ocorridos desde o início da pandemia, de entre os países do mundo com, pelo menos, 10.000.000 de habitantes, apenas a República Checa (com 96.764 casos por milhão) e os Estados Unidos da América (com 83.139 casos por milhão) excederam a incidência verificada em Portugal (75.444 casos por milhão de habitantes) (1).

A pandemia e as erróneas medidas adotadas para a combater levaram a uma falência do sistema de saúde, cerceando o acesso a cuidados de saúde por parte da população, o que causou significativos excessos de morbilidade e mortalidade de causas não CoVID-19, os quais se prolongarão nos anos vindouros (2).

Para além da catástrofe sanitária referida acima, as medidas de confinamento impostas pelo poder executivo levaram a uma acentuada depressão económica, provocando uma queda do produto interno bruto da ordem dos 7,6% (em 2020) e condicionando uma grave crise social, ainda apenas no início, cujas consequências serão, e já estão a ser, também elas, dramáticas (3).

No entanto, apesar da emergência de vacinas tidas como eficazes e seguras, apresentadas, irresponsavelmente, pelos líderes políticos como uma resposta salvífica imediata para o combate a esta pandemia, poucos avanços ocorreram em termos do desenvolvimento de tratamentos eficazes para a doença. De facto, para além dos corticosteróides (4), inicialmente demonizados pela Organização Mundial de Saúde por falta de “evidência científica”, tornando esta organização potencialmente responsável por centenas de milhar de mortes evitáveis em todo o Mundo, nenhum outro medicamento surgiu com inequívoca demonstração de eficácia terapêutica. Apesar disto, agências reguladoras de todo o mundo e médicos de vários países, recomendam e utilizam medicamentos para os quais ou não existe clara “evidência científica” ou a que existe recomenda, sem margem para dúvidas, que tais fármacos não sejam usados (5).

Entretanto, no decorrer dos últimos meses, grupos independentes de investigadores clínicos dispersos pelo mundo, na sequência da demonstração “in vitro” do efeito antivírico da ivermectina (6), têm divulgado ensaios clínicos e estudos observacionais que consolidam o seu efeito preventivo e terapêutico na doença CoVID-19.

Por razões de espaço, cingiremos a análise, neste texto, apenas aos ensaios clínicos aleatorizados (ECA):

1 – Efeito da ivermectina na prevenção da CoVID-19 (em pré-exposição)

Neste contexto, divulgaram-se os resultados de três ECA, incluindo um total de 738 participantes (7-9). A meta-análise destes ensaios clínicos (Tau2 – 0,00; I2 – 0,0%) mostra uma significativa redução de risco de 91% relativamente aos “outcomes” estudados (caso positivo ou sintomático).

2 – Efeito da ivermectina no tratamento precoce da CoVID-19

Neste contexto, divulgaram-se sete ensaios clínicos, incluindo 517 participantes (10-16). A meta-análise destes estudos (Tau2 – 0,00; I2 – 0,0%) mostra uma significativa redução de risco de 70% em relação aos “outcomes” avaliados (evolução sintomática, carga viral, hospitalização, cura ou morte).

3 – Efeito da ivermectina no tratamento tardio da CoVID-19

Neste contexto, apresentaram-se resultados de nove ensaios clínicos, incluindo um total de 1.444 participantes, cuja meta-análise (Tau2 – 0,36; I2 – 68.9%) revela uma significativa redução de risco de 57% (17-25). Os “outcomes” estudados foram a morte (em cinco ensaios), a recuperação clínica (em três) e a carga viral (em um ensaio).

Globalmente, estes ECA, cinco já publicados em revistas com “peer review”, revelam que a ivermectina, sendo eficaz em todas as fases da doença (desde a prevenção aos estádios avançados), é mais eficaz em tratamento precoce. A análise das doses utilizadas sugere, ainda, um efeito dose-dependente.

Em terapêutica médica, todas as decisões obedecem ao primado do doente – todas as decisões devem submeter-se ao que é melhor para os doentes. Neste contexto, a análise dos potenciais riscos (efeitos adversos) e dos potenciais benefícios de uma intervenção terapêutica é fundamental. Além disto, quando, de acordo com o “estado da arte” “não existem intervenções comprovadas ou outras intervenções se mostram inefetivas,… pode usar-se, com consentimento do doente ou representante legal autorizado, uma intervenção não comprovada… se ela oferece a esperança de salvar a vida, restabelecer a saúde ou aliviar o sofrimento. Esta intervenção deve, em seguida, tornar-se objeto de pesquisa desenhada para avaliar a sua segurança e eficácia” (26).

Ora, a ivermectina tem sido utilizada, desde o seu aparecimento e em todo o mundo, em muitos milhões de seres humanos, revelando um excecional perfil de segurança. De facto, para poucos medicamentos recomendados pelas autoridades e utilizados na prática clínica diária existe tal demonstração de segurança e boa tolerabilidade.

Por outro lado, os dados disponíveis apontam para um claro efeito terapêutico e profilático da ivermectina na doença CoVID-19. Em verdade, não existirá outro fármaco com tamanha evidência acumulada neste contexto. Não se nega que os ECA realizados, cada um por si, são de pequena dimensão e não homogéneos, mas, não tendo a ivermectina por trás de si o apoio de uma grande empresa farmacêutica e abstendo-se os Estados, negligentemente, do dever de financiar investigação científica a este respeito, não será de esperar que apareçam resultados de ECA de grandes dimensões em tempo útil. Entretanto, em Portugal, continuam a morrer diariamente entre uma e duas centenas de seres humanos, vítimas desta doença.

Enquanto profissionais de saúde e cidadãos, temos o dever e o direito de exigir ao poder executivo e às autoridades de saúde (Direção Geral da Saúde e INFARMED) – notificados da evidência científica disponível a este respeito em 15 de Novembro de 2020, através de documento enviado para o Ministério da Saúde e para a Direção Geral da Saúde (bem assim como, uns dias depois, para a Comissão Parlamentar da Saúde, onde corre uma petição submetida em Outubro de 2020 e em apreciação) – a tomada de uma decisão sobre a utilização da ivermectina para a prevenção farmacológica e para o tratamento precoce domiciliar da CoVID-19.

A omissão deste dever de tomarem uma decisão, seja ela qual for, a este respeito não é mais do que uma atitude covarde, irresponsável e negligente, no convencimento de que, abstendo-se de uma decisão, se ilibarão de responsabilidades futuras – o que, manifestamente, não é o caso. Principalmente, porque ainda não trataram de providenciar a aquisição da matéria-prima necessária para, caso venha a tomar-se esta decisão, assegurar o tratamento dos portugueses (embora tenham despendido muitos milhões de euros em medicamentos ineficazes).

A “evidência” disponível, a manifesta segurança do fármaco, a avaliação, ainda que sumária, do seu perfil de risco-benefício, a imposição ética configurada na Declaração de Helsínquia (e a permanente angústia de pensar nas centenas ou milhares de mortes potencialmente evitáveis no decorrer dos últimos meses) e a calamidade que vivemos presentemente impõem uma tomada de decisão e, a meu ver, essa decisão deve ser favorável à utilização de ivermectina, acompanhada pela realização do estudo observacional e pela farmacovigilância que, obviamente, se impõem.

António Ferreira, Médico Internista, Professor Universitário

Referências:

1 – Worldometers.info. 9 de Fevereiro de 2021. Dover, Delaware, U. S. A. https://www.worldometers.info/coronavirus/

2 – Instituto Nacional de Estatística. Óbitos por semana – Dados preliminares. 8 de Janeiro de 2021.

3 – EUROSTAT. News release euro indicators. 2 de Fevereiro de 2021. https://ec.europa.eu/eurostat/documents/portlet_file_entry/2995521/2-02022021-AP-EN.pdf/0e84de9c-0462-6868-df3e-dbacaad9f49f

4 – The RECOVERY Collaborative Group. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 — Preliminary Report. New Engl J Med. July 17, 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa2021436

5 – WHO Solidarity Trial Consortium. Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 — Interim WHO Solidarity Trial Results. New Engl J Med. December 2, 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa2023184

6 – Leon Caly et al. The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Res. 2020 Jun; 178: 104787. doi: 10.1016/j.antiviral.2020.104787

7 – Shouman et al. Use of Ivermectin as a Potential Chemoprophylaxis for COVID-19 in Egypt: A Randomised Clinical Trial. Journal of Clinical and Diagnostic Research, doi:10.7860/JCDR/2020/46795.000

8 – Elgazzar et al. Efficacy and Safety of Ivermectin for Treatment and prophylaxis of COVID-19 Pandemic. Research Square, doi:10.21203/rs.3.rs-100956/v2, https://www.researchsquare.com/article/rs-100956/v3.

9 – Chala et al. Prophylaxis Covid-19 in Healthcare Agents by Intensive Treatment With Ivermectin and Iota-carrageenan (Ivercar-Tuc). NCT04701710 (Preprint).

10 – Ahmed et al. A five day course of ivermectin for the treatment of COVID-19 may reduce the duration of illness International Journal of Infectious Diseases, doi:10.1016/j.ijid.2020.11.191

11 – Chaccour et al. The effect of early treatment with ivermectin on viral load, symptoms and humoral response in patients with non-severe COVID-19: A pilot, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial EClinicalMedicine, doi:10.1016/j.eclinm.2020.100720

12 – Babalola et al. Ivermectin shows clinical benefits in mild to moderate Covid19 disease: A randomised controlled double blind dose response study in Lagos. medRxiv, doi:10.1101/2021.01.05.21249131

13 – Kirti et al. Ivermectin as a potential treatment for mild to moderate COVID-19: A double blind randomized placebo-controlled trial. medRxiv, doi:10.1101/2021.01.05.21249310

14 – Asghar et al. Efficacy of Ivermectin in COVID-19 NCT04392713

15 – Raad et al. In vivo use of ivermectin (IVR) for treatment for corona virus infected patients (COVID-19): a randomized controlled trial. ChiCTR2000033627

16 – Mohan et al. (Preprint). vermectin in mild and moderate COVID-19 (RIVET-COV): a randomized, placebo-controlled trial

17 – Podder et al. Outcome of ivermectin treated mild to moderate COVID-19 cases: a single-centre, open-label, randomised controlled study IMC J. Med. Science, 14:2, July 2020

18 – Chachar et al. Effectiveness of Ivermectin in SARS-CoV-2/COVID-19 Patients International Journal of Sciences, 9:31-35, doi:10.18483/ijSci.2378

19 – Mahmud et al. Clinical Trial of Ivermectin Plus Doxycycline for the Treatment of Confirmed Covid-19 Infection Clinical Trial Results, NCT04523831 (Preprint)

20 – Hashim et al. Controlled randomized clinical trial on using Ivermectin with Doxycycline for treating COVID-19 patients in Baghdad, Iraq medRxiv, doi:10.1101/2020.10.26.20219345 (Preprint)

21 – Elgazzar et al. Efficacy and Safety of Ivermectin for Treatment and prophylaxis of COVID-19 Pandemic Research Square, doi:10.21203/rs.3.rs-100956/v2 (Preprint)

22 – Niaee et al. Ivermectin as an adjunct treatment for hospitalized adult COVID-19 patients: A randomized multi-center clinical trial Research Square, doi:10.21203/rs.3.rs-109670/v1 (Preprint)

23 – Okumuş et al. Ivermectin for Severe COVID-19 Management NCT04646109 (Preprint)

24 – Rezai et al. Effectiveness of Ivermectin in the Treatment of Coronavirus Infection in Patients admitted to Educational Hospitals of Mazandaran in 2020.IRCT20111224008507N3 (Preprint)

25 – Bukhari et al. Efficacy of Ivermectin in COVID-19 Patients with Mild to Moderate Disease. medRxiv, doi:10.1101/2021.02.02.21250840 (Preprint)

26 – Declaração de Helsínquia da Associação Médica Mundial. Princípios Éticos para Pesquisa Médica Envolvendo Seres Humanos.

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