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Qual é afinal o papel dos assintomáticos? História e evidências

Uma das questões que se colocaram nesta pandemia foi a possibilidade de indivíduos sem sintomas poderem ser grandes transmissores da doença. Essa hipótese é hoje percecionada como uma certeza por muitas pessoas, instituições e governos.

Suportados, em grande medida, nessa hipótese desenvolveram-se e justificaram-se medidas drásticas, algumas com efeitos colaterais devastadores.

Medidas como confinamentos gerais, obrigatoriedade de uso de máscaras na comunidade, procedimentos que aumentam a ineficiência nos serviços de saúde ou a generalização da testagem de pessoas sem sintomas como meio de diagnóstico.

A comunicação social em geral assumiu esse pressuposto e amplificou-o. Criou-se uma narrativa à volta do perigo dos assintomáticos, implicitamente (ou até explicitamente) considerados “assassinos silenciosos”.

Mas será que as evidências suportam esta assunção? O que diz a ciência?

O papel dos assintomáticos nas infeções por vírus respiratórios e a mudança de posição

Historicamente o papel dos assintomáticos na transmissão de infeções respiratórias foi relativizada. Os sinais da doença como tosse, espirros e corrimento nasal (isolado ou associado a espirros) parecem ser determinantes para a disseminação do vírus.

A ideia consensual era de que essa transmissão seria bastante inferior à das pessoas com sintomas.

Anthony Fauci, diretor do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infeciosas e um dos principais membros da equipa destacada para o Coronavírus da Casa Branca, diz a 28 de janeiro de 2020:

“Mas a única coisa que historicamente as pessoas precisam perceber é que, mesmo que haja alguma transmissão assintomática, em toda a história de vírus respiratórios de qualquer tipo, a transmissão assintomática nunca foi o condutor de surtos.

O condutor dos surtos é sempre uma pessoa sintomática. Mesmo que haja uma rara pessoa assintomática que possa transmitir, uma epidemia não é causada por portadores assintomáticos.”

No entanto, dois dias após a declaração de Fauci(30 de Janeiro), surge uma carta dirigida aos editores e publicada no New England Journal of Medicine (NEJM), com um caso de uma transmissão por um indivíduo assintomático.

Fauci, reformula toda a sua posição e afirma:

“Não há dúvidas, depois de ler o artigo [do NEJM], de que a transmissão assintomática está a ocorrer” “Este estudo esclarece a questão.”

Esta posição definitiva de Fauci, denominado frequentemente como “o maior especialista em doenças infeciosas da América” atraiu enorme atenção mediática.

Os meios de comunicação social relataram as sua conclusões e apresentaram mesmo dados do estudo em que Fauci sustentava a sua posição.

New England Journal of Medicine

No entanto, o estudo estava errado.

O estudo “Transmission of 2019-nCoV Infection from an Asymptomatic Contact in Germany,” era baseado no suposto contágio a partir de uma mulher de negócios chinesa numa visita à Alemanha. Na carta, os autores do estudo referiam:

“Durante sua estadia, ela estava bem, sem sinais ou sintomas de infeção, mas adoeceu no voo de volta para a China”

Essa informação revelou-se falsa. Como relatado pela Science, poucos dias após a publicação do artigo, o Instituto Robert Koch (RKI), a agência de saúde pública do governo alemão e a Autoridade de Saúde e Segurança Alimentar do estado da Baviera, contactaram a mulher chinesa depois da publicação do NEJM.

Acontece que a cidadã chinesa tinha realmente sintomas durante sua estadia na Alemanha, quando entrou em contato com o alemão que adoeceu.

Nenhum teste foi realizado na Alemanha para confirmar se ela estava infetada com o novo vírus. Ela foi testada para o novo coronavírus na China após seu retorno da Alemanha e deu positivo para o vírus.

Assim, verificou-se que o vírus não foi transmitido por ela durante o período de incubação e o alemão não foi infetado como resultado dessa transmissão. A transmissão ocorreu após o período de incubação e quando ela apresentava sintomas.

Como foi isto possível?

Os pesquisadores nunca chegaram sequer a falar com a mulher antes de publicarem o artigo.

O último autor, Michael Hoelscher, do Centro Médico da Universidade Ludwig Maximilian de Munique, disse que o documento se baseou em informações de outros quatro pacientes:

“Eles disseram-nos que o paciente da China não parecia ter nenhum sintoma”.

O virologista Christian Drosten, do Charité University Hospital em Berlim, que fez o trabalho de laboratório para o estudo e é um de seus autores, disse à Science:

“Eu sinto-me mal com o que aconteceu, mas não acho que alguém tenha culpa aqui”

“Aparentemente, a mulher não pôde ser contatada no início e as pessoas acharam que isso deveria ser comunicado rapidamente.”

Pouco antes do episódio – dia 21 de janeiro – Drosten tinha sido um dos 2 principais autores do artigo “Detection of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) by real-time RT-PCR,”. Foi aceite para publicação no dia seguinte, dia 22 de janeiro, e publicado no Eurosurveillance.

Este trabalho apresenta um protocolo RT-PCR para deteção do SARS-CoV-2 e uma metodologia de diagnóstico da doença.

Este teste teria particular importância para a deteção de infetados, nomeadamente os assintomáticos. Tem sido uma das peças-chave na estratégia de combate à pandemia.

Também este estudo foi alvo de um pedido de retração (e adicionada uma adenda ao pedido). Os autores do pedido, além de considerarem que apresenta  “ inúmeros erros técnicos e científicos”, colocam dúvidas sobre o processo peer-review e conflitos de interesses não revelados na altura.

Posição sobre os assintomáticos inalterada

Mas esta retração não demoveu Fauci de manter a sua recente posição sobre o assunto e afirma:

“Esta noite, telefonei para um dos meus colegas na China, que é um cientista de doenças infeciosas altamente respeitado e funcionário da saúde”

“Ele disse-me que está convencido de que há infeção assintomática e que algumas pessoas assintomáticas estão a transmitir a infeção.”

Assim, essa convicção manifestou-se nos meses seguintes e Fauci tendeu a valorizar investigações que fossem nesse sentido.

Declaração OMS sobre assintomáticos (8 de junho de 2020)

Apesar das dúvidas que a investigação não desvanecia, a ideia popular era a de que os assintomáticos representavam um grande perigo e que eram grandes responsáveis pela progressão da pandemia. Caiu, por isso, como uma bomba a declaração de Maria Van Kerkhove, chefe da unidade de doenças emergentes da OMS, na qual afirmava que a transmissão assintomática era rara.

“Temos um número de relatórios de países que estão a fazer um número muito detalhado de rastreamento de contactos, estão a seguir casos assintomáticos, estão a seguir contactos e não estão a encontrar transmissões secundárias para a frente, é muito raro e muito disso não está publicado na literatura”.

Depois de referir alguns estudos publicados conclui:

“Ainda parece ser raro que um individuo assintomático atualmente transmita para a frente.”

A declaração foi divulgada por toda a comunicação social a nível mundial e teve fortes reações. De um lado de incredibilidade dadas as medidas adotadas com esse pressuposto, por outro, de crítica a essas conclusões. Fauci foi um deles.

Logo no dia seguinte Van Kerkhove, faz uma intervenção para esclarecer as suas declarações (min 1:40):

“A maioria da transmissão que conhecemos é de pessoas, com sintomas, que transmitem o vírus através de gotículas infetadas.”

“ O que estava a referir na conferência de imprensa eram alguns poucos estudos, 2 ou 3 estudos, que foram publicados, que realmente tentaram seguir casos assintomáticos de pessoas, portanto pessoas que foram infetadas, ao longo do tempo. E, depois, olhar para todos os seus contactos e ver quantas pessoas mais foram infetadas. E isto é um grupo muito pequeno de estudos.”

“E aí usei a frase “muito raro”, e acho que é uma incompreensão declarar que a transmissão assintomática global é muito rara”.

“Também me referi a alguma informação que não foi publicada, e isto é informação que recebemos dos nossos estados-membros… E estava-me a referir a algumas investigações detalhadas de clusters, rastreamento de contatos de casos. Daí tínhamos relatórios a dizerem que quando seguíamos casos assintomáticos é “muito raro”, e usei a frase “muito raro”, que se encontrassem transmissões secundárias”.

“ O que eu não reportei ontem é que como isto é um “grande desconhecido”, porque há tantos desconhecidos à volta disto, alguns grupos, alguns grupo de modelagem tentaram estimar qual é a proporção de assintomáticos que podem transmitir, e isto são estimativas, e há um grande variedade, de diferentes modelos, dependendo da forma como são feitas, de onde são feitos, de que países. Mas algumas estimativas de cerca de 40% de transmissão talvez devido a assintomáticos. Mas esses são de modelos e por isso não os incluí na minha resposta ontem mas queria ter a certeza que os incluía aqui.”

Esta segunda declaração foi divulgada por todo mundo como um recuo  ou até retração das afirmações iniciais.

No entanto, esta declaração é ainda mais reveladora. A assunção de que a possibilidade de que os assintomáticos transmitem (muito) é baseada em modelos e não em estudos com dados reais. Esses, segundo Van Kerkhove, apontam na generalidade no sentido de que os assintomáticos transmitiriam muito pouco.

Outro ponto que esta controvérsia veio agitar foi o do que é um verdadeiro assintomático. Quem transmite poderão ser os pré-assintomáticos, na fase de incubação da doença, ou os paucissintomáticas, que têm sintomas quase impercetíveis e que podem não ser associados à doença.

A própria Van Kerkhove, já em Dezembro, viria a referir em entrevista que se estava só a referir apenas aos “verdadeiros assintomáticos”.

Estudos sobre assintomáticos

Entretanto inúmeros estudos surgiram sobre a transmissão de assintomáticos (e pré-assintomáticos). Os resultados foram contraditórios. Alguns sugeriam um impacto grande na transmissão (1, 2, 3), outros de terem um impacto bastante mais pequeno mas significativo (4, 5) e outros muito reduzido ou nulo (6, 7, 8, 9, 10).

No entanto, a generalidade destes estudos enfrenta várias críticas e limitações (algumas reconhecidas pelos autores). Entre as quais:

  • Falta de qualidade geral de revisões sistemáticas. Por exemplo, grande heterogeneidade dos estudos (1);
  • Dependência de estudos provenientes da China, que depois têm dificuldade de replicação fora do país.

 Em abril a Nature reportava ter informação de que o governo chinês “ introduziu políticas que exigem que os cientistas obtenham aprovação para publicar – ou divulgar- os seus resultados”

  • Muita dependência de testes PCR e dos protocolos usados (por exemplo, ciclos limite) (2, 3, 9, 11, 12, 13). Mesmo considerando elevada especificidade produzem um número significativo de falsos-positivos quando a amostra é grande.
  • Dedução da infecciosidade a partir de carga viral, o que não é um dado certo (15).
  • Grande dependência de modelos matemáticos e das suas assunções (2, 9, 14).
  • Muitos são retrospetivos e, por isso, baseados em relatos pessoais, dependentes da memória, e por isso menos fiáveis (2, 4, 7, 12, 13).
  • Definições de caso pouco rigorosos. Dependente dos sintomas considerados (13, 15) e dependente de testes.

Apesar de não estar isento de limitações e não se possa generalizar a partir de um único estudo, o estudo de Wahan, publicado na Nature, consegue fugir a muitas dessas críticas, apresentar uma amostra enorme e a confirmação laboratorial dos infetados. Nesse estudo, a evidência apontou para uma transmissão assintomática residual, ou mesmo nula. Algumas outras revisões sistemáticas apontam na mesma direção, mas não todas.

O que dizem as agências de saúde

No seu site a OMS afirma:

“Com base no que sabemos atualmente, a transmissão de COVID-19 ocorre principalmente em pessoas quando elas apresentam sintomas e também pode ocorrer imediatamente antes de desenvolverem sintomas, quando estão em estreita proximidade com outras pessoas por períodos prolongados de tempo. Embora alguém que nunca desenvolve sintomas também possa transmitir o vírus para outras pessoas, ainda não está claro até que ponto isso ocorre e mais pesquisas são necessárias nesta área.”

O ECDC, reforça essas dúvidas:

“As principais incertezas permanecem com relação ao impacto da transmissão pré-sintomática na dinâmica geral de transmissão da pandemia, que se baseia principalmente na evidência limitada sobre a transmissão de casos assintomáticos de relatórios de casos e modelagem.”

Ideias finais

Os assintomáticos nunca foram considerados decisivos nas epidemias, ou pandemias, anteriores. Mesmo quando se fizeram sugestões do contrário para a gripe, incluindo para os pré-sintomáticos, a evidência parece contrariar essa hipótese.

Nesta pandemia, também outros pressupostos de décadas sobre este tipo de vírus foram questionados facilmente, como a sazonalidade ou a imunidade adquirida por infeção.

A contribuição que o relato de um caso teve na mudança de um paradigma científico com décadas é surpreendente.  O facto desse caso nem sequer ter sido devidamente confirmado é deveras preocupante e alerta-nos para a fragilidade do que é comunicado em algumas das mais reputadas revistas científicas, cientistas e editores.

Várias dessas alterações também foram suportadas por estudos de menor qualidade (muitos não revistos), com destaque para os modelos matemáticos. 

A maioria desses modelos têm falhado astronomicamente nas previsões que fazem sobre a evolução da pandemia. Isto ocorre porque estão dependentes de assunções, algumas muito especulativas. Quando elas falham, as suas previsões tornam-se descabidas quando comparadas com “dados reais”, fenómeno normalmente apelidado por “Trash in, trash out”.

Pela evidência disponível também aqui, na previsão do impacto dos assintomáticos na transmissão, esses modelos falharam.

Uma das assunções que os modelos tendiam a levar em conta eram percentagens muito elevadas de assintomáticos, até cerca de 80%. Atualmente, as estimativas apontam para cerca de 20%. Só aí podem ser explicados desvios enormes nas previsões.

Outro problema salientado pelo próprio ECDC é a tendência para estes estudos sofrerem do viés de publicação.

Mas tudo seria compensado se, apesar dessas falhas, existissem já estudos robustos e fiáveis que pudessem esclarecer o tema e suportar as políticas de saúde pública.

Surpreendentemente, passado todo este tempo ainda não há. Continua a não existir qualquer consenso ou segurança científica nas grandes agências de Saúde Mundial sobre o tema.

Será que andámos a tomar medidas com consequências devastadoras baseados em pressupostos errados?

Será que nos devíamos ter centrado nas medidas convencionais recomendadas pela própria OMS antes da pandemia, como fizeram alguns países?

Será que nos devíamos ter focado mais no alerta para sintomas muito ligeiros, mas compatíveis com a infeção?

Ou será que que os assintomáticos têm de facto um papel muito significativo?

Será que as medidas que partiram desse pressuposto, como os confinamentos gerais, resultaram?

As respostas a estas questões são urgentes não apenas para se poder avaliar tudo o que se fez mas principalmente poder evitar os mesmos erros no futuro.

Referências:

1- Mercedes Yanes-Lane; Nicholas Winters; Federica Fregonese; Mayara Bastos; Sara Perlman-Arrow; Jonathon R. Campbell; Dick Menz. Proportion of asymptomatic infection among COVID-19 positive persons and their transmission potential: A systematic review and meta-analysis 2020-11-03, DOI:10.1371/journal.pone.0241536  

2- He, X., Lau, E.H.Y., Wu, P. et al. Temporal dynamics in viral shedding and transmissibility of COVID-19. Nat Med 26, 672–675 (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-0869-5 

3- Wei WE, Li Z, Chiew CJ, Yong SE, Toh MP, Lee VJ. Presymptomatic Transmission of SARS-CoV-2 – Singapore, January 23-March 16, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(14):411-5.

4- Official Journal of the Association of Medical Microbiology and Infectious Disease Canada.  Vol. 5, No. 4 . 4, December 2020, pp. 223-234 DOI: 10.3138/jammi-2020-0030

5- Qiu X, Nergiz AI, Maraolo AE, Bogoch II, Low N, Cevik M. Defining the role of asymptomatic and pre-symptomatic SARS-CoV-2 transmission – a living systematic review. Clin Microbiol Infect. 2021 Jan 20:S1198-743X(21)00038-0. doi: 10.1016/j.cmi.2021.01.011. Epub ahead of print. PMID: 33484843; PMCID: PMC7825872.

6- Gao M, Yang L, Chen X, Deng Y, Yang S, Xu H, Chen Z, Gao X. A study on infectivity of asymptomatic SARS-CoV-2 carriers. Respir Med. 2020 Aug;169:106026. doi: 10.1016/j.rmed.2020.106026. Epub 2020 May 13. PMID: 32513410; PMCID: PMC7219423.

7- Lei Luo, PhD  et al.  Contact Settings and Risk for Transmission in 3410 Close Contacts of Patients With COVID-19 in Guangzhou, China. https://doi.org/10.7326/M20-2671

8- Madewell ZJ, Yang Y, Longini IM Jr, Halloran ME, Dean NE. Household Transmission of SARS-CoV-2: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2020 Dec 1;3(12):e2031756. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.31756. PMID: 33315116; PMCID: PMC7737089.

9- Diana Buitrago-Garcia et al. Occurrence and transmission potential of asymptomatic and presymptomatic SARS-CoV-2 infections: A living systematic review and meta-analysis. September 22, 2020. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003346

10- Cao, S., Gan, Y., Wang, C. et al. Post-lockdown SARS-CoV-2 nucleic acid screening in nearly ten million residents of Wuhan, China. Nat Commun 11, 5917 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-19802-w 

11- Tong Z-D, Tang A, Li K-F, Li P, Wang H-L, Yi J-P, et al. Potential Presymptomatic Transmission of SARS-CoV-2, Zhejiang Province, China, 2020. Emerg Infect Dis. 2020;26(5):1052-4. 

12- Wong, J., Jamaludin, S.A., Alikhan, M.F. and Chaw, L. (2020), Asymptomatic transmission of SARS‐CoV‐2 and implications for mass gatherings. Influenza Other Respi Viruses, 14: 596-598. https://doi.org/10.1111/irv.12767

13- Yubo Wang, Yong He et al. Characterization of an Asymptomatic Cohort of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infected Individuals Outside of Wuhan, China, Clinical Infectious Diseases, Volume 71, Issue 16, 15 October 2020, Pages 2132–2138, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa629

14- Ferretti L, Wymant C, Kendall M, Zhao L, Nurtay A, Abeler-Dörner L, Parker M, Bonsall D, Fraser C. Quantifying SARS-CoV-2 transmission suggests epidemic control with digital contact tracing. Science. 2020 May 8;368(6491):eabb6936. doi: 10.1126/science.abb6936. Epub 2020 Mar 31. PMID: 32234805; PMCID: PMC7164555.

15- Lavezzo, E., Franchin, E., Ciavarella, C. et al. Suppression of a SARS-CoV-2 outbreak in the Italian municipality of Vo’. Nature 584, 425–429 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2488-1 

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